Клиника, классификация, диагностика синдрома Элерса- Данлоса в свете современных молекулярно- генетических исследований
Блинникова О. Е. Курникова М. А. , Мутовин Г. Р.
Реабилитационный центр, филиал центра Примавера медика, Прага
Российский государственный медицинский университет,
Кафедра клинической генетики ФУВ, Москва
Обзор литературы
[ Полный текст; 19kb, txt ]
Синдром Элерса- Данлоса (CЭД) представляет собой гетерогенную группу наследственных соединительно- тканных заболеваний, общими клиническими признаками которых являются гипермобильность суставов, повышенная растяжимость кожи и хрупкость тканей. Эти изменения связаны с различными дефектами ряда коллагеновых белков, вследствие которых изменяются опорно- механические свойства соединительной ткани. Коллаген входит в состав практически всех органов и тканей, поэтому при СЭД клинически отмечается полисистемность поражения. Данные о частоте СЭД значительно варьируют - от 1: 5000 до 1: 560000 (24). Тем не менее некоторые авторы предполагают, что СЭД, возможно, является самым распространенным наследственным соединительно- тканным заболеванием (7).
В разные периоды изучения СЭД существовали классификации, согласно которым выделяли от 3 до 11 типов синдрома (1). По мере накопления молекулярно- генетических данных возникла необходимость и возможность пересмотреть прежние варианты подразделения СЭД, и в 1997 году была предложена классификация, включающая 6 типов синдрома (2, 3, 4). Данная классификация на сегодняшний день максимально приближена к этиологическим факторам.
По современным представлениям, все типы СЭД относятся к коллагенопатиям. Коллагены - это семейство структурных белков экстраклеточного матрикса соединительной ткани. Они являются преобладающим компонентом экстраклеточного матрикса кожи, сухожилий, костной, хрящевой ткани, стромы всех паренхиматозных органов, базальных мембран, стенок кровеносных сосудов и кишечника. На сегодняшний день известны свыше 20 типов коллагеновых белков (16). При СЭД установлено вовлечение по- крайней мере трех типов: I, III и V (9, 14, 17).
Общая клиническая характеристика.
Основными клиническими проявлениями при СЭД являются различные изменения со стороны кожи и суставов. Отмечается гиперрастяжимость кожи. Заживление ран, даже незначительных порезов, протекает длительно. Особенно это касается послеоперационных швов, возможно их расхождение. В связи с расхождением краев раны происходит формирование атрофичных рубцов (по типу "папиросной бумаги"). Обычно рубцы манифестируют, когда ребенок начинает ползать или ходить, с локализацией на местах, подверженных механическому воздействию - колени, локти, лоб. Кожа при СЭД обычно тонкая.
В одной трети случаев выявляются маленькие плотные подкожные кистоподобные узелки, которые на рентгеновском снимке проявляются как кальцифицированные. Их можно прощупать на передне- внутренней поверхности голеней и предплечий. Возможно, их возникновение связано с фиброзированием подкожных жировых долек вследствие нарушения кровообращения и последующей кальцификацией. Дефект сосудистой стенки является причиной образования экхимозов, гематом и кровотечений. На местах повторных подкожных кровоизлияний могут формироваться особые припухлости - "подкожные псевдоопухоли", с возникновением характерной коричневой пигментации. Чаще всего они появляются на локтях и коленях. Геморрагические изменения возникают при нормальном коагуляционном статусе, что важно при дифференциальной диагностике. Данный аспект заболевания должен учитываться при оперативных вмешательствах.
Другим кардинальным симптомом СЭД является гипермобильность суставов. Она определяется на основании оценки подвижности суставов по шкале Бейгтона (Beighton et al. , 1983). Шкала включает в себя 5 признаков - 4 парных и 1 непарный:
пассивное тыльное сгибание мизинца более 90° (по 1 баллу для каждой руки);
пассивное приведение большого пальца к сгибательной поверхности предплечья
(по 1 баллу для каждой руки):
переразгибание локтевых суставов более 10° (по 1 баллу для каждой руки);
переразгибание коленей более 10° (по 1 баллу для каждой ноги);
наклон вперед, не сгибая коленей, с касанием пола ладонями (1 балл).
Гипермобильностью считается наличие 5 баллов и более по данной шкале.
Кроме этого характерны вывихи и подвывихи суставов, в том числе врожденный вывих бедра. Отмечаются хронические артралгии (без воспалительных изменений суставов). Отмечаются сколиоз, кифоз и их сочетание. При СЭД в патологический процесс нередко вовлекаются другие органы и системы. Например, наблюдаются изменения со стороны глаз: миопия, кератоконус, голубые склеры, отслойка сетчатки. Особое значение имеют изменения со стороны сердца и крупных артерий. Типичным признаком является пролапс митрального клапана. К другим, более редким изменениям, относятся пролапсы других клапанов сердца и проксимальная дилятация аорты.
Мышечная гипотония, проявляющаяся задержкой моторного развития и быстрой утомляемостью, также является симптомом СЭД. Типичны грыжи, опущение внутренних органов (в частности, пролапс органов малого таза у женщин и выпадение прямой кишки у маленьких детей). К акушерским проблемам СЭД относятся преждевременный разрыв плодных оболочек, приводящий к преждевременным родам и послеродовые кровотечения.
Клинические варианты СЭД согласно последней классификации и критерии их диагностики.
1. Классический тип.
Этот вариант включает I и II типы согласно прежней классификации. Наследуется по аутосомно- доминантному типу. Основные диагностические критерии: гиперрастяжимость кожи, характерные атрофичные рубцы, гипермобильность суставов.
Дополнительные диагностические критерии: гладкость, бархатистость кожи, подкожные псевдоопухоли, подкожные узелки, осложнения гипермобильности суставов (растяжения, вывихи и подвывихи, плоскостопие), мышечная гипотония и задержка моторного развития, легкое возникновение экхимозов, проявления повышенной растяжимости и хрупкости тканей (грыжи, цервикальная недостаточность, опущение внутренних органов и др. ), хирургические осложнения (например, послеоперационные грыжи, расхождение швов, кровотечения во время и после операций). Кроме того, диагностическую ценность имеет наличие родственников с аналогичными клиническими проявлениями.
Изменения со стороны кожи варьируют по степени тяжести (тяжелые, средней тяжести, умеренные). Повторные подвывихи наиболее характерны для плечевых, височно- нижнечелюстных суставов и надколенников. Частой жалобой является повышенная утомляемость.
Несмотря на то, что классический тип составляет около 90% среди случаев СЭД всех типов, этиология этого заболевания до сих пор окончательно не установлена [14, 21, 22]. За последние несколько лет появились сообщения об обнаружении мутаций в генах коллагена V типа (8, 11, 12), играющего важную роль в фибриллогенезе и регуляции диаметра коллагена I типа [5, 9]. Помимо мутаций в генах коллагена, причиной заболевания могут быть мутации в генах белков экстраклеточного матрикса, среди которых - декорин, люмикан, тенасцин Х [6, 20] . Таким образом, на сегодняшний день можно констатировать генетическую гетерогенность классического типа СЭД.
2. Гипермобильный тип СЭД.
Наследуется по аутосомно- доминантному типу. Основные диагностические критерии: проявления со стороны кожи (гиперрастяжимость и/ или гладкая, бархатистая кожа); генерализованная гипермобильность суставов.
Дополнительные диагностические критерии: повторные вывихи суставов, хронические боли в суставах либо конечностях; выявление семейных случаев. В соответствии с прежней классификацией, этот подтип назывался "доброкачественный гипермобильный тип", что подчеркивает доминирование выраженной гипермобильности суставов при отсутствии скелетных и относительно незначительных кожных проявлениях. Кожная растяжимость вариабельна, атрофичные рубцы не характерны. Боли в суставах и мышцах начинаются рано, носят хронический и изнуряющий характер. Молекулярный дефект, лежащий в основе этого типа, на сегодняшний день окончательно неизвестен. Можно предполагать вовлечение коллагена III (13) и I (25) типов коллагена, однако необходимы дальнейшие исследования.
3. Васкулярный тип.
Наследуется по аутосомно- доминантному типу. Основные диагностические критерии: тонкая, прозрачная кожа, разрывы стенки артерий, кишечника и/ или матки, обширные кровоизлияния, характерный фенотип.
Дополнительные диагностические критерии: гипермобильность мелких суставов, разрыв сухожилий и мышц, косолапость, варикозное расширение вен с ранней манифестацией, артериовенозные каротидно- кавернозные фистулы, пневмоторакс/ пневмогидроторакс, атрофия десневого края; положительный семейный анамнез, случаи внезапной смерти у близких родственников (многие пациенты не доживают до 50 лет из- за разрыва артерий или, что реже кишечника). Наличие двух и более главных критериев с большой вероятностью указывает на диагноз васкулярного типа СЭД и является показанием для лабораторной диагностики. Нередко отмечается характерный фенотип (узкий нос, тонкие губы, натянутая кожа, впавшие щеки и экзофтальм, обусловленный, в основном, снижением подкожно- жирового слоя). Надо отметить, что такой фенотип характерен для взрослых больных, а у детей он практически не выражен. Гипермобильность суставов обычно ограничена суставами пальцев.
Максимальная частота спонтанных артериальных разрывов приходится на третью- четвертую декады жизни, но они могут возникать и раньше. Чаще всего вовлечены артерии среднего калибра. Беременность и роды могут осложняться разрывом матки и маточными кровотечениями, а также разрывом влагалища и промежности [15, 19]. Именно артериальные разрывы являются наиболее частой причиной внезапной смерти. Поэтому в качестве диагностических мероприятий рекомендуются, по возможности, неинвазивные процедуры. При этом типе СЭД сравнительно хорошо изучены изменения на молекулярно- белковом уровне. Этиологическим фактором являются мутации в гене коллагена III типа [10, 18, 23, 25].
4. Кифосколиотический тип.
Наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Основные диагностические критерии: генерализованная гипермобильность суставов, выраженная мышечная гипотония при рождении, прогрессирующий (с рождения) сколиоз, кифоз, хрупкость склер разрывы глазного яблока. Дополнительные диагностические критерии: хрупкость тканей, иногда атрофичные рубцы, склонность к кровоизлияниям, разрывы артерий, марфоноидный фенотип, микрокорнеа, рентгенологически выявляемая выраженная остеопения, положительный семейный анамнез ( в том числе больные сибсы).
Следует отметить, что наличие трех основных критериев является основанием для предположения диагноза и требует лабораторного обследования. Причем мышечная гипотония может быть очень выраженной и обусловливает задержку моторного развития. Выраженный сколиоз приводит к тому, что во второй- третьей декаде жизни больные теряют способность передвигаться самостоятельно. Хрупкость тканей глаза является причиной разрыва глазного яблока при малейшей травме. Согласно последним данным, тяжелые глазные осложнения встречаются гораздо реже, чем предполагалось ранее.
При этом типе СЭД дефект в синтезе коллагена заключается в изменении фермента лизил- гидроксилазы, которая катализирует гидроксилирование боковых лизиновых цепей, необходимых для перекрестных связей между соседними коллагеновыми молекулами при формировании тройной спирали.
5. Артрохалазия.
Наследуется по аутосомно- доминантному типу. Основные диагностические критерии: тяжелая генерализованная гипермобильность суставов с повторными вывихами (подвывихами), врожденный вывих бедра.
Дополнительные критерии: гиперастяжимость кожи, хрупкость тканей, атрофичные рубцы, частые кровоизлияния, мышечная гипотония, кифосколиоз, рентгенологически выявляемая умеренно выраженная остеопения. Врожденный вывих бедра присутствовал у всех больных с биохимическим подтверждением диагноза. Низкий рост является следствием выраженного кифосколиоза и/ или вывиха бедра.
Причиной данного варианта СЭД являются мутации в генах a1 и a2 цепей коллагена I типа, которые возникают соответственно при А и В подтипах. В результате структурной мутации коллагенового гена становится невозможным функционирование N- терминальной пептидазы, что приводит к аномальному фибриллогенезу коллагена I типа.
6. Дерматоспараксис.
Наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Основные диагностические критерии: выраженная хрупкость кожи, избыточная и отслаивающаяся кожа. Дополнительные диагностические критерии: мягкая, тестообразная консистенция кожи, легкое образование кровоизлияний, преждевременный разрыв плодных оболочек, грыжи (пупочные, паховые), как правило крупных размеров. Хрупкость кожи и образование кровоизлияний ярко выражены, в то время как заживление ран происходит обычно, без атрофичных рубцов. Избыток кожи на лице приводит к фенотипу, напоминающим cutis laxa.
Название этого подтипа было взято по аналогии с заболеванием у крупного рогатого скота, овец и других животных с аналогичным изменением кожных покровов. К настоящему времени описано небольшое количество пациентов, и клинический спектр, видимо, может расширяться. Заболевание связано с мутациями в гене, кодирующем N- терминальную пептидазу проколлагена I, что приводит к дефициту данного фермента и нарушению фибриллогенеза.
Выяснение молекулярно- генетических причин и патогенеза различных типов СЭД является непростой, но интересной и важной задачей. Во- первых, СЭД представляет собой своеобразную модель для изучения сложных механизмов взаимодействия большого спектра молекул экстраклеточного матрикса в норме. Во- вторых, уточнение этиологических факторов СЭД позволит улучшить диагностику и прогноз течения заболевания.
Точная и своевременная молекулярно- генетическая диагностика СЭД является необходиvым условием для принятия эффективных мер по профилактике на основе медико- генетического консультирования, пренатальной диагностики. Дальнейшие молекулярно- генетические исследования механизмов этиологии и патогенеза могут позволить перейти к разработке и применению генотерапевтических процедур, а следовательно, качественно новому этапу терапии больных СЭД - генотерапии.
Литература
1. Блинникова О. Е. , Козлова С. И. , Прытков А. Н, Бочкова Д. Н. , Суколин Г. И. Клинико- генетическая характеристика синдрома Элерса- Данлоса. Вестник дерматологии и венерологии, 1985, № 2, с. 45- 48
2. Beighton P. , De Paepe A. , Steinmann B. , Tsipouras P. , Wenstrup R. J. . Ehlers- Danlos Syndromes: Revised Nosology, Villefranche, 1997. Am J of Med Genet, 1998, 77, p 31- 37
3. Beighton P. Ehlers- Danlos syndrome. Ann Rheum Dis, 1970 May; 29(3): 332- 3
4. Beighton P. The Ehlers- Danlos Syndrome. London: William Heinemann (pub. ) 1970
5. Birk D. E. , Fitch J. M. , Babiars J. P. , Doane K. J, Linsenmayer T. F. . Collagen fibrillogenesis in vitro: interaction of types I and V collagen regulates fibril diameter. J of Cell Science, 1990, 95, p. 649- 657
6. Burch G. H. , Gong Y. , Liu W. , Dettman R. W. . Tenascin- X deficiency is associated with Ehlers- Danlos syndrome. Nature Genetics, 1997, vol 17, September, p 104- 108
7. Burrows NP. The molecular genetics of the Ehlers- Danlos syndrome. Clinical and Experimental Dermatology, 1999, 24, p99- 106
8. Burrows NP et al. The gene encoding collagen alpha- 1(V) (COL5A1) is linked to mixed Ehlers- Danlos syndrome type I/ II. J Invest Derm, 1996, 106, p1273- 1276
9. De Paepe A. et al. Mutations in the COL5A1 gene are causal in the Ehlers- Danlos syndromes I and II. Am J Hum Genet, 1997, 60, p547- 554
10. Hamel, B. C. J. ; Pals, G. ; Engels, C. H. A. M. ; van den Akker, E. ; Boers, G. H. J. ; van Dongen, P. W. J. ; Steijlen, P. M. Ehlers- Danlos syndrome and type III collagen abnormalities: a variable clinical spectrum. Clin. Genet. 53: 440- 446, 1998.
11. Loughlin J. , Irven C. , Hardwick L. J. , Butcher S. , Walsh S. , Wordsworth P. , Sykes B. Linkage of the gene that encodes the alpha- 1 chain of type V collagen (COL5A1) to type II Ehlers- Danlos syndrome (EDS II). Hum Molec Genet, 1995, 4, p1649- 1651
12. Michalickova K. , Susic M. , Willing M. C. , Wenstrup R. J. , Cole W. G. . Mutations of the a2(V) chain of type V collagen impair matrix assembly and produce Ehlers- Danlos syndrome type I. Hum Molec Genet, 1998, Vol. 7, № 2, p 249- 255
13. Narcisi, P. ; Richards, A. J. ; Ferguson, S. D. ; Pope, F. M. : A family with Ehlers- Danlos syndrome type III/ articular hypermobility syndrome has a glycine 637- to- serine substitution in type III collagen. Hum. Molec. Genet. ,1994, 3, p. 1617- 1620.
14. Nuyting L. , Freund M. , Lagae L. , Pierard G. , Hrmanns- Le T. , De Paepe A. Classical Ehlers- Danlos Syndrome Caused by a Mutation in Type I Collagen. Am J Hum Genet, 2000, 66, 1398- 1402
15. Prockop DJ, Kivirikko KI. Collagens: molecular biology, diseases, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem, 1995, 64, p 403- 34
16. Richards A. J. et al. A single base mutation in COL5A2 causes Ehlers- Danlos syndrome type II. J Med Genet, 1998, 35, p846- 848
17. Richards, A. J. ; Lloyd, J. C. ; Narcisi, P. ; Ward, P. N. ; Nicholls, A. C. ; De Paepe, A. ; Pope, F. M. A 27- bp deletion from one allele of the type III collagen gene (COL3A1) in a large family with Ehlers- Danlos syndrome type IV. Hum. Genet. 88: 325- 330, 1992
18. Rudd, N. L. ; Nimrod, C. ; Holbrook, K. A. ; Byers, P. H. Pregnancy complications in type IV Ehlers- Danlos syndrome. Lancet I: 50- 53, 1983.
19. Schalkwijk J. , Zweers M. , Steijlen P. et al. A Recessive form of Ehlers- Danlos Syndrome Caused by Tenascin- X Deficiency. N Eng J Med. 2001, 345, 16, 1167- 1175
20. Schwarze U. , Atkinson M. , Hoffman G. G. , Greenspan D. S. , Byers P. H. . Null alleles of the COL5A1 gene of type V collagen are a cause of the classical forms of Ehlers- Danlos Syndrome (types I and II). Am J Hum Genet, 2000, 66, p1757- 1765
21. Sokolov BP et al. Exclusion of COL1A1, COL1A2 and COL3A1 genes as candidate genes for Ehlers- Danlos syndrome type I in one large family. Hum Genet, 1991, 88, p125- 129
22. Steinmann, B. ; Superti- Furga, A. ; Joller- Jemelka, H. I. ; Cetta, G. ; Byers, P. H. Ehlers- Danlos syndrome type IV- -a subset of patients distinguished by low serum levels of the amino- terminal propeptide of type III procollagen. Am. J. Med. Genet. 34: 68- 71, 1989.
23. Steinmann B. , Royce PM, Superti- Furga A. , The Ehlers- Danlos syndrome, In: Royce PM, Steinmann B, eds. Connective Tissue and its Heritable Disorders: Molecular. Genetic and Medical Aspects. New York: Wiley- Liss Inc. , 1993, p 351- 407
24. van den Berg, J. S. P. ; Limburg, M. ; Kappelle, L. J. ; Pals, G. ; Arwert, F. ; Westerveld, A. The role of type III collagen in spontaneous cervical arterial dissections. Ann. Neurol. 43: 494- 498, 1998.
25. Viljoen, D. ;Goldblatt, J. ;Thompson, D. ;Beighton, P. Ehlers- Danlos syndrome: yet another type? Clin. Genet, 1987, 32: 196- 201.
26. Электронные базы данных: Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): http/ www. ncbi. nlm. nih. gov/ Omim/
Жолудев Александр Арсеньевич,
Dobryj den'.mne 26 let, detej net. 15 fevralia u menia byl bolshoj nervnyj sryv,ja plakala, zadyxatsia nachala, posle nego nachalo skakat davlenie, potom pul's, sejchas periodicheski odyshka.(no ja dumaju, chto eto ot XANAXA) no spliu normalno, krepko, pila uspokoitelnoe po4ti 4 mesiaca, vse analizy i exoskopii v norme; naverno u menia panicheskie attaki. nachiala bojatsia zhary, ulicy, pomesenij.byla u psixiatra, skazal, chto eto i est panika, vypisal antidepressanty. u menia k vam vopros: PO4EMU KOGDA JA DAZHE VYPIV XANAX(on menia uspokaivaet) JA CHUVSTVUJU SERDCEBIENIE I DISKOMFORT? SPASIBO, JEVGENIJA.
Блинникова О. Е. Курникова М. А. , Мутовин Г. Р.
Реабилитационный центр, филиал центра Примавера медика, Прага
Российский государственный медицинский университет,
Кафедра клинической генетики ФУВ, Москва
Обзор литературы
[ Полный текст; 19kb, txt ]
Синдром Элерса- Данлоса (CЭД) представляет собой гетерогенную группу наследственных соединительно- тканных заболеваний, общими клиническими признаками которых являются гипермобильность суставов, повышенная растяжимость кожи и хрупкость тканей. Эти изменения связаны с различными дефектами ряда коллагеновых белков, вследствие которых изменяются опорно- механические свойства соединительной ткани. Коллаген входит в состав практически всех органов и тканей, поэтому при СЭД клинически отмечается полисистемность поражения. Данные о частоте СЭД значительно варьируют - от 1: 5000 до 1: 560000 (24). Тем не менее некоторые авторы предполагают, что СЭД, возможно, является самым распространенным наследственным соединительно- тканным заболеванием (7).
В разные периоды изучения СЭД существовали классификации, согласно которым выделяли от 3 до 11 типов синдрома (1). По мере накопления молекулярно- генетических данных возникла необходимость и возможность пересмотреть прежние варианты подразделения СЭД, и в 1997 году была предложена классификация, включающая 6 типов синдрома (2, 3, 4). Данная классификация на сегодняшний день максимально приближена к этиологическим факторам.
По современным представлениям, все типы СЭД относятся к коллагенопатиям. Коллагены - это семейство структурных белков экстраклеточного матрикса соединительной ткани. Они являются преобладающим компонентом экстраклеточного матрикса кожи, сухожилий, костной, хрящевой ткани, стромы всех паренхиматозных органов, базальных мембран, стенок кровеносных сосудов и кишечника. На сегодняшний день известны свыше 20 типов коллагеновых белков (16). При СЭД установлено вовлечение по- крайней мере трех типов: I, III и V (9, 14, 17).
Общая клиническая характеристика.
Основными клиническими проявлениями при СЭД являются различные изменения со стороны кожи и суставов. Отмечается гиперрастяжимость кожи. Заживление ран, даже незначительных порезов, протекает длительно. Особенно это касается послеоперационных швов, возможно их расхождение. В связи с расхождением краев раны происходит формирование атрофичных рубцов (по типу "папиросной бумаги"). Обычно рубцы манифестируют, когда ребенок начинает ползать или ходить, с локализацией на местах, подверженных механическому воздействию - колени, локти, лоб. Кожа при СЭД обычно тонкая.
В одной трети случаев выявляются маленькие плотные подкожные кистоподобные узелки, которые на рентгеновском снимке проявляются как кальцифицированные. Их можно прощупать на передне- внутренней поверхности голеней и предплечий. Возможно, их возникновение связано с фиброзированием подкожных жировых долек вследствие нарушения кровообращения и последующей кальцификацией. Дефект сосудистой стенки является причиной образования экхимозов, гематом и кровотечений. На местах повторных подкожных кровоизлияний могут формироваться особые припухлости - "подкожные псевдоопухоли", с возникновением характерной коричневой пигментации. Чаще всего они появляются на локтях и коленях. Геморрагические изменения возникают при нормальном коагуляционном статусе, что важно при дифференциальной диагностике. Данный аспект заболевания должен учитываться при оперативных вмешательствах.
Другим кардинальным симптомом СЭД является гипермобильность суставов. Она определяется на основании оценки подвижности суставов по шкале Бейгтона (Beighton et al. , 1983). Шкала включает в себя 5 признаков - 4 парных и 1 непарный:
пассивное тыльное сгибание мизинца более 90° (по 1 баллу для каждой руки);
пассивное приведение большого пальца к сгибательной поверхности предплечья
(по 1 баллу для каждой руки):
переразгибание локтевых суставов более 10° (по 1 баллу для каждой руки);
переразгибание коленей более 10° (по 1 баллу для каждой ноги);
наклон вперед, не сгибая коленей, с касанием пола ладонями (1 балл).
Гипермобильностью считается наличие 5 баллов и более по данной шкале.
Кроме этого характерны вывихи и подвывихи суставов, в том числе врожденный вывих бедра. Отмечаются хронические артралгии (без воспалительных изменений суставов). Отмечаются сколиоз, кифоз и их сочетание. При СЭД в патологический процесс нередко вовлекаются другие органы и системы. Например, наблюдаются изменения со стороны глаз: миопия, кератоконус, голубые склеры, отслойка сетчатки. Особое значение имеют изменения со стороны сердца и крупных артерий. Типичным признаком является пролапс митрального клапана. К другим, более редким изменениям, относятся пролапсы других клапанов сердца и проксимальная дилятация аорты.
Мышечная гипотония, проявляющаяся задержкой моторного развития и быстрой утомляемостью, также является симптомом СЭД. Типичны грыжи, опущение внутренних органов (в частности, пролапс органов малого таза у женщин и выпадение прямой кишки у маленьких детей). К акушерским проблемам СЭД относятся преждевременный разрыв плодных оболочек, приводящий к преждевременным родам и послеродовые кровотечения.
Клинические варианты СЭД согласно последней классификации и критерии их диагностики.
1. Классический тип.
Этот вариант включает I и II типы согласно прежней классификации. Наследуется по аутосомно- доминантному типу. Основные диагностические критерии: гиперрастяжимость кожи, характерные атрофичные рубцы, гипермобильность суставов.
Дополнительные диагностические критерии: гладкость, бархатистость кожи, подкожные псевдоопухоли, подкожные узелки, осложнения гипермобильности суставов (растяжения, вывихи и подвывихи, плоскостопие), мышечная гипотония и задержка моторного развития, легкое возникновение экхимозов, проявления повышенной растяжимости и хрупкости тканей (грыжи, цервикальная недостаточность, опущение внутренних органов и др. ), хирургические осложнения (например, послеоперационные грыжи, расхождение швов, кровотечения во время и после операций). Кроме того, диагностическую ценность имеет наличие родственников с аналогичными клиническими проявлениями.
Изменения со стороны кожи варьируют по степени тяжести (тяжелые, средней тяжести, умеренные). Повторные подвывихи наиболее характерны для плечевых, височно- нижнечелюстных суставов и надколенников. Частой жалобой является повышенная утомляемость.
Несмотря на то, что классический тип составляет около 90% среди случаев СЭД всех типов, этиология этого заболевания до сих пор окончательно не установлена [14, 21, 22]. За последние несколько лет появились сообщения об обнаружении мутаций в генах коллагена V типа (8, 11, 12), играющего важную роль в фибриллогенезе и регуляции диаметра коллагена I типа [5, 9]. Помимо мутаций в генах коллагена, причиной заболевания могут быть мутации в генах белков экстраклеточного матрикса, среди которых - декорин, люмикан, тенасцин Х [6, 20] . Таким образом, на сегодняшний день можно констатировать генетическую гетерогенность классического типа СЭД.
2. Гипермобильный тип СЭД.
Наследуется по аутосомно- доминантному типу. Основные диагностические критерии: проявления со стороны кожи (гиперрастяжимость и/ или гладкая, бархатистая кожа); генерализованная гипермобильность суставов.
Дополнительные диагностические критерии: повторные вывихи суставов, хронические боли в суставах либо конечностях; выявление семейных случаев. В соответствии с прежней классификацией, этот подтип назывался "доброкачественный гипермобильный тип", что подчеркивает доминирование выраженной гипермобильности суставов при отсутствии скелетных и относительно незначительных кожных проявлениях. Кожная растяжимость вариабельна, атрофичные рубцы не характерны. Боли в суставах и мышцах начинаются рано, носят хронический и изнуряющий характер. Молекулярный дефект, лежащий в основе этого типа, на сегодняшний день окончательно неизвестен. Можно предполагать вовлечение коллагена III (13) и I (25) типов коллагена, однако необходимы дальнейшие исследования.
3. Васкулярный тип.
Наследуется по аутосомно- доминантному типу. Основные диагностические критерии: тонкая, прозрачная кожа, разрывы стенки артерий, кишечника и/ или матки, обширные кровоизлияния, характерный фенотип.
Дополнительные диагностические критерии: гипермобильность мелких суставов, разрыв сухожилий и мышц, косолапость, варикозное расширение вен с ранней манифестацией, артериовенозные каротидно- кавернозные фистулы, пневмоторакс/ пневмогидроторакс, атрофия десневого края; положительный семейный анамнез, случаи внезапной смерти у близких родственников (многие пациенты не доживают до 50 лет из- за разрыва артерий или, что реже кишечника). Наличие двух и более главных критериев с большой вероятностью указывает на диагноз васкулярного типа СЭД и является показанием для лабораторной диагностики. Нередко отмечается характерный фенотип (узкий нос, тонкие губы, натянутая кожа, впавшие щеки и экзофтальм, обусловленный, в основном, снижением подкожно- жирового слоя). Надо отметить, что такой фенотип характерен для взрослых больных, а у детей он практически не выражен. Гипермобильность суставов обычно ограничена суставами пальцев.
Максимальная частота спонтанных артериальных разрывов приходится на третью- четвертую декады жизни, но они могут возникать и раньше. Чаще всего вовлечены артерии среднего калибра. Беременность и роды могут осложняться разрывом матки и маточными кровотечениями, а также разрывом влагалища и промежности [15, 19]. Именно артериальные разрывы являются наиболее частой причиной внезапной смерти. Поэтому в качестве диагностических мероприятий рекомендуются, по возможности, неинвазивные процедуры. При этом типе СЭД сравнительно хорошо изучены изменения на молекулярно- белковом уровне. Этиологическим фактором являются мутации в гене коллагена III типа [10, 18, 23, 25].
4. Кифосколиотический тип.
Наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Основные диагностические критерии: генерализованная гипермобильность суставов, выраженная мышечная гипотония при рождении, прогрессирующий (с рождения) сколиоз, кифоз, хрупкость склер разрывы глазного яблока. Дополнительные диагностические критерии: хрупкость тканей, иногда атрофичные рубцы, склонность к кровоизлияниям, разрывы артерий, марфоноидный фенотип, микрокорнеа, рентгенологически выявляемая выраженная остеопения, положительный семейный анамнез ( в том числе больные сибсы).
Следует отметить, что наличие трех основных критериев является основанием для предположения диагноза и требует лабораторного обследования. Причем мышечная гипотония может быть очень выраженной и обусловливает задержку моторного развития. Выраженный сколиоз приводит к тому, что во второй- третьей декаде жизни больные теряют способность передвигаться самостоятельно. Хрупкость тканей глаза является причиной разрыва глазного яблока при малейшей травме. Согласно последним данным, тяжелые глазные осложнения встречаются гораздо реже, чем предполагалось ранее.
При этом типе СЭД дефект в синтезе коллагена заключается в изменении фермента лизил- гидроксилазы, которая катализирует гидроксилирование боковых лизиновых цепей, необходимых для перекрестных связей между соседними коллагеновыми молекулами при формировании тройной спирали.
5. Артрохалазия.
Наследуется по аутосомно- доминантному типу. Основные диагностические критерии: тяжелая генерализованная гипермобильность суставов с повторными вывихами (подвывихами), врожденный вывих бедра.
Дополнительные критерии: гиперастяжимость кожи, хрупкость тканей, атрофичные рубцы, частые кровоизлияния, мышечная гипотония, кифосколиоз, рентгенологически выявляемая умеренно выраженная остеопения. Врожденный вывих бедра присутствовал у всех больных с биохимическим подтверждением диагноза. Низкий рост является следствием выраженного кифосколиоза и/ или вывиха бедра.
Причиной данного варианта СЭД являются мутации в генах a1 и a2 цепей коллагена I типа, которые возникают соответственно при А и В подтипах. В результате структурной мутации коллагенового гена становится невозможным функционирование N- терминальной пептидазы, что приводит к аномальному фибриллогенезу коллагена I типа.
6. Дерматоспараксис.
Наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Основные диагностические критерии: выраженная хрупкость кожи, избыточная и отслаивающаяся кожа. Дополнительные диагностические критерии: мягкая, тестообразная консистенция кожи, легкое образование кровоизлияний, преждевременный разрыв плодных оболочек, грыжи (пупочные, паховые), как правило крупных размеров. Хрупкость кожи и образование кровоизлияний ярко выражены, в то время как заживление ран происходит обычно, без атрофичных рубцов. Избыток кожи на лице приводит к фенотипу, напоминающим cutis laxa.
Название этого подтипа было взято по аналогии с заболеванием у крупного рогатого скота, овец и других животных с аналогичным изменением кожных покровов. К настоящему времени описано небольшое количество пациентов, и клинический спектр, видимо, может расширяться. Заболевание связано с мутациями в гене, кодирующем N- терминальную пептидазу проколлагена I, что приводит к дефициту данного фермента и нарушению фибриллогенеза.
Выяснение молекулярно- генетических причин и патогенеза различных типов СЭД является непростой, но интересной и важной задачей. Во- первых, СЭД представляет собой своеобразную модель для изучения сложных механизмов взаимодействия большого спектра молекул экстраклеточного матрикса в норме. Во- вторых, уточнение этиологических факторов СЭД позволит улучшить диагностику и прогноз течения заболевания.
Точная и своевременная молекулярно- генетическая диагностика СЭД является необходиvым условием для принятия эффективных мер по профилактике на основе медико- генетического консультирования, пренатальной диагностики. Дальнейшие молекулярно- генетические исследования механизмов этиологии и патогенеза могут позволить перейти к разработке и применению генотерапевтических процедур, а следовательно, качественно новому этапу терапии больных СЭД - генотерапии.
Литература
1. Блинникова О. Е. , Козлова С. И. , Прытков А. Н, Бочкова Д. Н. , Суколин Г. И. Клинико- генетическая характеристика синдрома Элерса- Данлоса. Вестник дерматологии и венерологии, 1985, № 2, с. 45- 48
2. Beighton P. , De Paepe A. , Steinmann B. , Tsipouras P. , Wenstrup R. J. . Ehlers- Danlos Syndromes: Revised Nosology, Villefranche, 1997. Am J of Med Genet, 1998, 77, p 31- 37
3. Beighton P. Ehlers- Danlos syndrome. Ann Rheum Dis, 1970 May; 29(3): 332- 3
4. Beighton P. The Ehlers- Danlos Syndrome. London: William Heinemann (pub. ) 1970
5. Birk D. E. , Fitch J. M. , Babiars J. P. , Doane K. J, Linsenmayer T. F. . Collagen fibrillogenesis in vitro: interaction of types I and V collagen regulates fibril diameter. J of Cell Science, 1990, 95, p. 649- 657
6. Burch G. H. , Gong Y. , Liu W. , Dettman R. W. . Tenascin- X deficiency is associated with Ehlers- Danlos syndrome. Nature Genetics, 1997, vol 17, September, p 104- 108
7. Burrows NP. The molecular genetics of the Ehlers- Danlos syndrome. Clinical and Experimental Dermatology, 1999, 24, p99- 106
8. Burrows NP et al. The gene encoding collagen alpha- 1(V) (COL5A1) is linked to mixed Ehlers- Danlos syndrome type I/ II. J Invest Derm, 1996, 106, p1273- 1276
9. De Paepe A. et al. Mutations in the COL5A1 gene are causal in the Ehlers- Danlos syndromes I and II. Am J Hum Genet, 1997, 60, p547- 554
10. Hamel, B. C. J. ; Pals, G. ; Engels, C. H. A. M. ; van den Akker, E. ; Boers, G. H. J. ; van Dongen, P. W. J. ; Steijlen, P. M. Ehlers- Danlos syndrome and type III collagen abnormalities: a variable clinical spectrum. Clin. Genet. 53: 440- 446, 1998.
11. Loughlin J. , Irven C. , Hardwick L. J. , Butcher S. , Walsh S. , Wordsworth P. , Sykes B. Linkage of the gene that encodes the alpha- 1 chain of type V collagen (COL5A1) to type II Ehlers- Danlos syndrome (EDS II). Hum Molec Genet, 1995, 4, p1649- 1651
12. Michalickova K. , Susic M. , Willing M. C. , Wenstrup R. J. , Cole W. G. . Mutations of the a2(V) chain of type V collagen impair matrix assembly and produce Ehlers- Danlos syndrome type I. Hum Molec Genet, 1998, Vol. 7, № 2, p 249- 255
13. Narcisi, P. ; Richards, A. J. ; Ferguson, S. D. ; Pope, F. M. : A family with Ehlers- Danlos syndrome type III/ articular hypermobility syndrome has a glycine 637- to- serine substitution in type III collagen. Hum. Molec. Genet. ,1994, 3, p. 1617- 1620.
14. Nuyting L. , Freund M. , Lagae L. , Pierard G. , Hrmanns- Le T. , De Paepe A. Classical Ehlers- Danlos Syndrome Caused by a Mutation in Type I Collagen. Am J Hum Genet, 2000, 66, 1398- 1402
15. Prockop DJ, Kivirikko KI. Collagens: molecular biology, diseases, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem, 1995, 64, p 403- 34
16. Richards A. J. et al. A single base mutation in COL5A2 causes Ehlers- Danlos syndrome type II. J Med Genet, 1998, 35, p846- 848
17. Richards, A. J. ; Lloyd, J. C. ; Narcisi, P. ; Ward, P. N. ; Nicholls, A. C. ; De Paepe, A. ; Pope, F. M. A 27- bp deletion from one allele of the type III collagen gene (COL3A1) in a large family with Ehlers- Danlos syndrome type IV. Hum. Genet. 88: 325- 330, 1992
18. Rudd, N. L. ; Nimrod, C. ; Holbrook, K. A. ; Byers, P. H. Pregnancy complications in type IV Ehlers- Danlos syndrome. Lancet I: 50- 53, 1983.
19. Schalkwijk J. , Zweers M. , Steijlen P. et al. A Recessive form of Ehlers- Danlos Syndrome Caused by Tenascin- X Deficiency. N Eng J Med. 2001, 345, 16, 1167- 1175
20. Schwarze U. , Atkinson M. , Hoffman G. G. , Greenspan D. S. , Byers P. H. . Null alleles of the COL5A1 gene of type V collagen are a cause of the classical forms of Ehlers- Danlos Syndrome (types I and II). Am J Hum Genet, 2000, 66, p1757- 1765
21. Sokolov BP et al. Exclusion of COL1A1, COL1A2 and COL3A1 genes as candidate genes for Ehlers- Danlos syndrome type I in one large family. Hum Genet, 1991, 88, p125- 129
22. Steinmann, B. ; Superti- Furga, A. ; Joller- Jemelka, H. I. ; Cetta, G. ; Byers, P. H. Ehlers- Danlos syndrome type IV- -a subset of patients distinguished by low serum levels of the amino- terminal propeptide of type III procollagen. Am. J. Med. Genet. 34: 68- 71, 1989.
23. Steinmann B. , Royce PM, Superti- Furga A. , The Ehlers- Danlos syndrome, In: Royce PM, Steinmann B, eds. Connective Tissue and its Heritable Disorders: Molecular. Genetic and Medical Aspects. New York: Wiley- Liss Inc. , 1993, p 351- 407
24. van den Berg, J. S. P. ; Limburg, M. ; Kappelle, L. J. ; Pals, G. ; Arwert, F. ; Westerveld, A. The role of type III collagen in spontaneous cervical arterial dissections. Ann. Neurol. 43: 494- 498, 1998.
25. Viljoen, D. ;Goldblatt, J. ;Thompson, D. ;Beighton, P. Ehlers- Danlos syndrome: yet another type? Clin. Genet, 1987, 32: 196- 201.
26. Электронные базы данных: Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): http/ www. ncbi. nlm. nih. gov/ Omim/
Dobryj den'.mne 26 let, detej net. 15 fevralia u menia byl bolshoj nervnyj sryv,ja plakala, zadyxatsia nachala, posle nego nachalo skakat davlenie, potom pul's, sejchas periodicheski odyshka.(no ja dumaju, chto eto ot XANAXA) no spliu normalno, krepko, pila uspokoitelnoe po4ti 4 mesiaca, vse analizy i exoskopii v norme; naverno u menia panicheskie attaki. nachiala bojatsia zhary, ulicy, pomesenij.byla u psixiatra, skazal, chto eto i est panika, vypisal antidepressanty. u menia k vam vopros: PO4EMU KOGDA JA DAZHE VYPIV XANAX(on menia uspokaivaet) JA CHUVSTVUJU SERDCEBIENIE I DISKOMFORT? SPASIBO, JEVGENIJA.