Здравствуйте,
У меня брат ВИЧ инфецированный. Ему прописали КОМБИВИР. Что представляют эти таблетки и эффективны ли они при данном заболевании?
Спасибо Вам за внимание заранее
Таня
Ответы
Внимание! Имена специалистов пишутся красным шрифтом со ссылкой на их профиль. Остерегайтесь мошенников, не высылайте никому деньги!
Здравствуйте. Татьяна. КОМБИВИР
Фармакологическое действие
Комбинированный противовирусный препарат. Ламивудин и зидовудин, аналоги нуклеозидов, являются высокоэффективными избирательными ингибиторами репликации ВИЧ- 1 и ВИЧ- 2. Ламивудин - синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба активных вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5 моно- , затем ди- и трифосфата. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат обладают значительно меньшим сродством к ДНК- полимеразам человеческих клеток.
Клинические наблюдения показывают, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.
Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ- 1 в организме и увеличивает число клеток CD4+ . Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.
Данные о повышении токсичности при одновременном применении ламивудина и зидовудина отсутствуют.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарата внутрь ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника, при этом биодоступность ламивудина у взрослых составляет 80- 85% , зидовудина – 60- 70% .
После приема Комбивира внутрь Сmax ламивудина и зидовудина достигаются через 0. 75 (0. 5- 2) ч и 0. 5 (0. 25- 2) ч и составляют 1. 5 (1. 3- 1. 8) мг/ мл и 1. 8 (1. 5- 2. 2) мг/ мл, соответственно.
Распределение
После в/ в введения ламивудина и зидовудина кажущийся объем распределения составляет соответственно 1. 3 л/ кг и 1. 6 л/ кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин характеризуется линейной фармакокинетикой и ограниченно связывается с альбуминами плазмы (in vitro менее 36% ). Степень связывания зидовудина с белками плазмы составляет 34- 38% .
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2- 4 ч после приема внутрь соотношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в плазме крови составляют в среднем 0. 12 и 0. 5, соответственно.
Метаболизм
Основным метаболитом зидовудина в плазме и моче является 5'- глюкуронид. После в/ в введения зидовудина был идентифицирован еще один его метаболит – 3'- амино- 3'- дезокситимидин.
Выведение
Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. T1/ 2 ламивудина составляет 5- 7 ч.
После в/ в введения зидовудина T1/ 2 составляет около 1. 1 ч. Около 50- 80% экскретируется почками в виде 5'- глюкуронида.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью концентрации зидовудина в плазме повышены.
При печеночной недостаточности возможна кумуляция зидовудина в результате замедления его связывания глюкуроновой кислотой.
Показания
– лечение ВИЧ- инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ менее 500/ мм3).
Режим дозирования
Взрослым и детям старше 12 лет Комбивир назначают по 1 таб. 2 раза/ сут. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.
В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Комбивира, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (эпивир ТриТиСи) и зидовудина (ретровир АЗиТи).
Побочное действие
В настоящее время не установлена четкая связь развития многих побочных эффектов с терапией ламивудином, зидовудином или другими многочисленными препаратами, которые применяются для лечения ВИЧ- инфекции, или большинство перечисленных ниже симптомов являются осложнениями самой ВИЧ- инфекции.
При применении ламивудина в комбинации с зидовудином наблюдались следующие побочные реакции.
Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: возможна тошнота; в единичных случаях - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и уровня сывороточной амилазы.
Реакции, обусловленные преимущественно действием ламивудина
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль; в единичных случаях - периферическая невропатия или парестезии (связь с дозой ламивудина не установлена).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в верхней части живота; в единичных случаях – панкреатит (связь с дозой ламивудина не установлена).
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Прочие: недомогание, слабость, лихорадка.
Реакции, обусловленные преимущественно действием зидовудина
Со стороны системы кроветворения: тяжелая анемия (в ряде случаев требуется проводить гемотрансфузии), нейтропения и лейкопения. Они чаще развиваются при применении зидовудина в высоких дозах (1. 2- 1. 5 г/ сут) и у пациентов с запущенной ВИЧ- инфекцией (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала терапии зидовудином), прежде всего у пациентов с количеством клеток CD4+ менее 100/ мм3. При появлении этих побочных реакций необходимо снизить дозу зидовудина или отменить его.
Частота нейтропении была выше в случаях, когда до начала терапии зидовудином наблюдались нейтропения, пониженные уровни гемоглобина и концентрации витамина В12 в плазме, а также у пациентов, одновременно принимавших парацетамол.
Четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ- инфекции: панцитопения с гипоплазией костного мозга, изолированная тромбоцитопения.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головные боли, парестезии, бессонница; редко – сонливость, головокружение, снижение умственной работоспособности, тревожность, депрессия, судороги.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита, боли в животе, диспепсия; редко – диарея, метеоризм, изменение вкусовых ощущений.
Четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ- инфекции: выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени, повышение активности печеночных ферментов и уровня билирубина в плазме крови, панкреатит.
Со стороны кислотно- щелочного равновесия: молочнокислый ацидоз в отсутствии гипоксии (четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ- инфекции).
Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.
Дерматологические реакции: пигментация ногтей, кожи и слизистой оболочки полости рта (четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ- инфекции).
Аллергические реакции: часто - кожная сыпь; редко - крапивница, зуд.
Со стороны костно- мышечной системы: часто - миалгия, миопатия.
Прочие: часто - лихорадка, общее недомогание, астения; редко - одышка, боли в груди, генерализованные боли, озноб, кашель, гриппоподобный синдром, усиление потоотделения.
За исключением тошноты, которая во всех клинических испытаниях значительно чаще наблюдалась у пациентов, принимавших зидовудин, не было выявлено существенных различий в частоте остальных побочных эффектов при применении зидовудина и плацебо. Сильные головные боли, миалгия и бессонница чаще наблюдались у пациентов с запущенной формой ВИЧ- инфекции, получавших зидовудин, тогда как рвота, анорексия, общее недомогание и астения чаще возникали у пациентов с ранней формой ВИЧ- инфекции.
В плацебо- контролируемых и открытых исследованиях было показано, что частота появления тошноты и других побочных эффектов заметно снижалась в течение первых нескольких недель терапии зидовудином.
Во время открытых исследований у пациентов, принимавших зидовудин, отмечались судороги и другие побочные реакции со стороны ЦНС. Вместе с тем существуют веские доказательства того, что зидовудин в целом благоприятно влияет на неврологические нарушения, связанные с ВИЧ- инфекцией.
Снижение дозы зидовудина и его временная отмена позволяют лучше оценивать и лечить указанные побочные эффекты.
Противопоказания
– тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0. 75х109/ л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7. 5 г/ дл или 4. 65 ммоль/ л);
– повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или другим компонентам препарата.
Беременность и лактация
Применение Комбивира при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Показано, что лечение зидовудином при беременности и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет.
В экспериментальных исследованиях показано, что у грызунов, которым с рождения ежедневно вводили зидовудин внутрь, через 19 месяцев развивались поздние опухоли влагалища. Несмотря на то, что неизвестно прогностическое значение результатов изучения канцерогенности у грызунов для человека, эти данные следует учитывать, если при беременности планируется терапия Комбивиром.
При необходимости назначения Комбивира в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ- инфекции.
С осторожностью назначают Комбивир пациентам с гепатомегалией, гепатитом или при наличии факторов риска, предрасполагающих к поражениям печени, особенно женщинам с ожирением. Следует внимательно контролировать состояние этих пациентов во время лечения Комбивиром.
Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с запущенным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в виде монопрепаратов для облегчения индивидуального подбора дозы зидовудина.
Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/ мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина.
При развитии гематологических побочных эффектов при выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/ дл или 5. 59 ммоль/ л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1. 0х109/ л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина или потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случаи развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения Комбивиром, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при уровне гемоглобина менее 9 г/ дл (5. 59 ммоль/ л) или количестве нейтрофилов менее 1. 0х109/ л.
Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ- инфекцией.
При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина согласно соответствующим рекомендациям.
При появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита, лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить.
Случаи молочнокислого ацидоза при отсутствии гипоксии и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени наблюдались у ВИЧ- позитивных пациентов без клинических проявлений ВИЧ- инфекции. При быстром нарастании уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом/ молочнокислом ацидозе неизвестной этиологии лечение Комбивиром следует приостановить.
Несмотря на прием Комбивира или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ- инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ- инфекции.
Для профилактики развития инфекций, вызванных условно- патогенной микрофлорой, на фоне лечения Комбивиром можно применять ко- тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир.
Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Комбивир, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании инфицированной крови, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У пациентов с запущенной клинически выраженной ВИЧ- инфекцией при лечении зидовудином повышается риск развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Учитывая это, у пациентов, получающих Комбивир, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем – не реже 1 раза в месяц. Указанные гематологические изменения обычно появляются не ранее, чем через 4- 6 недель от начала терапии.
У пациентов с ранней стадией ВИЧ- инфекции побочные эффекты со стороны системы кроветворения отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов (например, 1 раз в 1- 3 месяца). При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным, или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль анализов крови следует проводить чаще.
Специфических данных по применению Комбивира у пациентов пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Комбивир следует назначать с осторожностью одновременно с препаратами, с которыми возможно его лекарственное взаимодействие.
При одновременном назначении Комбивира и нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко- тримоксазола, амфотерицина B, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Необходимо контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.
Использование в педиатрии
Комбивир не следует назначать детям младше 12 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.
Передозировка
Сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких- либо специфических признаков или симптомов не описано.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По- видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).
Лекарственное взаимодействие
Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.
Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии Комбивиром.
Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко- тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах (однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется). Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко- тримоксазола (необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко- тримоксазола и Комбивира у пациентов с почечной недостаточностью).
Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Полагают, что такое повышение не представляет опасности для пациентов, поэтому нет необходимости в снижении дозы Комбивира. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина.
Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.
Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственных препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможное лекарственное взаимодействие.
Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко- тримоксазола, амфотерицина B, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина.
Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.
Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с ко- тримоксазолом, пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром.
По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
С уважением.
Dapsone компании Fatol (Германия),100табл (50mg), осталось 11 упаковок почти по себестоимости. (с/стоимость+затраты на доставку = 2800) от 4-ой пачки - 2500! + 7 960 279 29 04
Фармакологическое действие
Комбинированный противовирусный препарат. Ламивудин и зидовудин, аналоги нуклеозидов, являются высокоэффективными избирательными ингибиторами репликации ВИЧ- 1 и ВИЧ- 2. Ламивудин - синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба активных вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5 моно- , затем ди- и трифосфата. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат обладают значительно меньшим сродством к ДНК- полимеразам человеческих клеток.
Клинические наблюдения показывают, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.
Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ- 1 в организме и увеличивает число клеток CD4+ . Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.
Данные о повышении токсичности при одновременном применении ламивудина и зидовудина отсутствуют.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарата внутрь ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника, при этом биодоступность ламивудина у взрослых составляет 80- 85% , зидовудина – 60- 70% .
После приема Комбивира внутрь Сmax ламивудина и зидовудина достигаются через 0. 75 (0. 5- 2) ч и 0. 5 (0. 25- 2) ч и составляют 1. 5 (1. 3- 1. 8) мг/ мл и 1. 8 (1. 5- 2. 2) мг/ мл, соответственно.
Распределение
После в/ в введения ламивудина и зидовудина кажущийся объем распределения составляет соответственно 1. 3 л/ кг и 1. 6 л/ кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин характеризуется линейной фармакокинетикой и ограниченно связывается с альбуминами плазмы (in vitro менее 36% ). Степень связывания зидовудина с белками плазмы составляет 34- 38% .
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2- 4 ч после приема внутрь соотношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в плазме крови составляют в среднем 0. 12 и 0. 5, соответственно.
Метаболизм
Основным метаболитом зидовудина в плазме и моче является 5'- глюкуронид. После в/ в введения зидовудина был идентифицирован еще один его метаболит – 3'- амино- 3'- дезокситимидин.
Выведение
Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. T1/ 2 ламивудина составляет 5- 7 ч.
После в/ в введения зидовудина T1/ 2 составляет около 1. 1 ч. Около 50- 80% экскретируется почками в виде 5'- глюкуронида.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью концентрации зидовудина в плазме повышены.
При печеночной недостаточности возможна кумуляция зидовудина в результате замедления его связывания глюкуроновой кислотой.
Показания
– лечение ВИЧ- инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ менее 500/ мм3).
Режим дозирования
Взрослым и детям старше 12 лет Комбивир назначают по 1 таб. 2 раза/ сут. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.
В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Комбивира, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (эпивир ТриТиСи) и зидовудина (ретровир АЗиТи).
Побочное действие
В настоящее время не установлена четкая связь развития многих побочных эффектов с терапией ламивудином, зидовудином или другими многочисленными препаратами, которые применяются для лечения ВИЧ- инфекции, или большинство перечисленных ниже симптомов являются осложнениями самой ВИЧ- инфекции.
При применении ламивудина в комбинации с зидовудином наблюдались следующие побочные реакции.
Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: возможна тошнота; в единичных случаях - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и уровня сывороточной амилазы.
Реакции, обусловленные преимущественно действием ламивудина
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль; в единичных случаях - периферическая невропатия или парестезии (связь с дозой ламивудина не установлена).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в верхней части живота; в единичных случаях – панкреатит (связь с дозой ламивудина не установлена).
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Прочие: недомогание, слабость, лихорадка.
Реакции, обусловленные преимущественно действием зидовудина
Со стороны системы кроветворения: тяжелая анемия (в ряде случаев требуется проводить гемотрансфузии), нейтропения и лейкопения. Они чаще развиваются при применении зидовудина в высоких дозах (1. 2- 1. 5 г/ сут) и у пациентов с запущенной ВИЧ- инфекцией (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала терапии зидовудином), прежде всего у пациентов с количеством клеток CD4+ менее 100/ мм3. При появлении этих побочных реакций необходимо снизить дозу зидовудина или отменить его.
Частота нейтропении была выше в случаях, когда до начала терапии зидовудином наблюдались нейтропения, пониженные уровни гемоглобина и концентрации витамина В12 в плазме, а также у пациентов, одновременно принимавших парацетамол.
Четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ- инфекции: панцитопения с гипоплазией костного мозга, изолированная тромбоцитопения.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головные боли, парестезии, бессонница; редко – сонливость, головокружение, снижение умственной работоспособности, тревожность, депрессия, судороги.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита, боли в животе, диспепсия; редко – диарея, метеоризм, изменение вкусовых ощущений.
Четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ- инфекции: выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени, повышение активности печеночных ферментов и уровня билирубина в плазме крови, панкреатит.
Со стороны кислотно- щелочного равновесия: молочнокислый ацидоз в отсутствии гипоксии (четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ- инфекции).
Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.
Дерматологические реакции: пигментация ногтей, кожи и слизистой оболочки полости рта (четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ- инфекции).
Аллергические реакции: часто - кожная сыпь; редко - крапивница, зуд.
Со стороны костно- мышечной системы: часто - миалгия, миопатия.
Прочие: часто - лихорадка, общее недомогание, астения; редко - одышка, боли в груди, генерализованные боли, озноб, кашель, гриппоподобный синдром, усиление потоотделения.
За исключением тошноты, которая во всех клинических испытаниях значительно чаще наблюдалась у пациентов, принимавших зидовудин, не было выявлено существенных различий в частоте остальных побочных эффектов при применении зидовудина и плацебо. Сильные головные боли, миалгия и бессонница чаще наблюдались у пациентов с запущенной формой ВИЧ- инфекции, получавших зидовудин, тогда как рвота, анорексия, общее недомогание и астения чаще возникали у пациентов с ранней формой ВИЧ- инфекции.
В плацебо- контролируемых и открытых исследованиях было показано, что частота появления тошноты и других побочных эффектов заметно снижалась в течение первых нескольких недель терапии зидовудином.
Во время открытых исследований у пациентов, принимавших зидовудин, отмечались судороги и другие побочные реакции со стороны ЦНС. Вместе с тем существуют веские доказательства того, что зидовудин в целом благоприятно влияет на неврологические нарушения, связанные с ВИЧ- инфекцией.
Снижение дозы зидовудина и его временная отмена позволяют лучше оценивать и лечить указанные побочные эффекты.
Противопоказания
– тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0. 75х109/ л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7. 5 г/ дл или 4. 65 ммоль/ л);
– повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или другим компонентам препарата.
Беременность и лактация
Применение Комбивира при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Показано, что лечение зидовудином при беременности и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет.
В экспериментальных исследованиях показано, что у грызунов, которым с рождения ежедневно вводили зидовудин внутрь, через 19 месяцев развивались поздние опухоли влагалища. Несмотря на то, что неизвестно прогностическое значение результатов изучения канцерогенности у грызунов для человека, эти данные следует учитывать, если при беременности планируется терапия Комбивиром.
При необходимости назначения Комбивира в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ- инфекции.
С осторожностью назначают Комбивир пациентам с гепатомегалией, гепатитом или при наличии факторов риска, предрасполагающих к поражениям печени, особенно женщинам с ожирением. Следует внимательно контролировать состояние этих пациентов во время лечения Комбивиром.
Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с запущенным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в виде монопрепаратов для облегчения индивидуального подбора дозы зидовудина.
Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/ мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина.
При развитии гематологических побочных эффектов при выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/ дл или 5. 59 ммоль/ л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1. 0х109/ л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина или потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случаи развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения Комбивиром, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при уровне гемоглобина менее 9 г/ дл (5. 59 ммоль/ л) или количестве нейтрофилов менее 1. 0х109/ л.
Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ- инфекцией.
При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина согласно соответствующим рекомендациям.
При появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита, лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить.
Случаи молочнокислого ацидоза при отсутствии гипоксии и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени наблюдались у ВИЧ- позитивных пациентов без клинических проявлений ВИЧ- инфекции. При быстром нарастании уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом/ молочнокислом ацидозе неизвестной этиологии лечение Комбивиром следует приостановить.
Несмотря на прием Комбивира или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ- инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ- инфекции.
Для профилактики развития инфекций, вызванных условно- патогенной микрофлорой, на фоне лечения Комбивиром можно применять ко- тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир.
Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Комбивир, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании инфицированной крови, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У пациентов с запущенной клинически выраженной ВИЧ- инфекцией при лечении зидовудином повышается риск развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Учитывая это, у пациентов, получающих Комбивир, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем – не реже 1 раза в месяц. Указанные гематологические изменения обычно появляются не ранее, чем через 4- 6 недель от начала терапии.
У пациентов с ранней стадией ВИЧ- инфекции побочные эффекты со стороны системы кроветворения отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов (например, 1 раз в 1- 3 месяца). При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным, или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль анализов крови следует проводить чаще.
Специфических данных по применению Комбивира у пациентов пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Комбивир следует назначать с осторожностью одновременно с препаратами, с которыми возможно его лекарственное взаимодействие.
При одновременном назначении Комбивира и нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко- тримоксазола, амфотерицина B, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Необходимо контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.
Использование в педиатрии
Комбивир не следует назначать детям младше 12 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.
Передозировка
Сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких- либо специфических признаков или симптомов не описано.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По- видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).
Лекарственное взаимодействие
Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.
Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии Комбивиром.
Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко- тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах (однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется). Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко- тримоксазола (необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко- тримоксазола и Комбивира у пациентов с почечной недостаточностью).
Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Полагают, что такое повышение не представляет опасности для пациентов, поэтому нет необходимости в снижении дозы Комбивира. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина.
Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.
Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственных препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможное лекарственное взаимодействие.
Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко- тримоксазола, амфотерицина B, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина.
Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.
Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с ко- тримоксазолом, пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром.
По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
С уважением.